心血管疾病是全球致死的主要因素之一。研究表明，遗传因素在疾病的发病机制中扮演重要角色，多个基因治疗靶点也因此被确定。针对肥厚型心肌病、扩张型心肌病及高胆固醇血症等单基因遗传疾病，创新的基因治疗策略通过递送外源基因来替代因突变导致的功能缺失，或运用基因编辑技术修复突变序列，从而恢复蛋白的正常功能。然而，在精准递送、治疗持久性、组织特异性及安全性等方面，基因治疗仍面临诸多挑战，如病毒载体和非病毒载体的局限性、不良反应以及脱靶效应等。为了克服这些难题，研究人员不断探索新的解决方案。

美国心脏协会（AHA）对基因治疗的核心概念、技术难点及其在心血管疾病中的研究进展进行了总结，本文整理了相关信息，以帮助读者了解基因治疗的复杂性及其在心血管疾病治疗中的潜在应用前景。心血管疾病（CVD）影响数亿人口，给患者及其家庭带来了严重的健康和经济负担。这类疾病通常需要终生管理，目前的治疗方式多为缓解症状，难以实现根治。基因治疗为某些病因明确的CVD提供了新的解决思路。

单基因疾病通常由罕见的致病变异（PVs）引发，从而导致蛋白质编码的结构、功能或表达水平出现异常。这直接导致了明显的临床表现，并显著提高发病率和死亡率。显性单基因疾病（如扩张型、肥厚型和致心律失常性心肌病，心脏离子通道病和主动脉病）由染色体上的一个基因拷贝发生变异引起，而隐性单基因疾病（如纯合子家族性高胆固醇血症）则需两个基因拷贝均存在致病变异。临床遗传检测在这方面得到广泛应用，能实际筛查致病性单基因变异，促进早期精准诊断与及时干预。

多基因疾病则由多个基因变异共同造成，这些变异的个体影响通常较小，但其累积效应却会显著增加患病风险。大部分多基因变异位于非编码调控区域，影响基因表达，常与高血压、糖尿病、高胆固醇血症及动脉粥样硬化等常见心血管疾病相关。基因组分析已经鉴定出一些与疾病相关的多基因变异，为多基因风险评分的开发提供了依据，然而，临床管理中支持多基因风险评分的证据依旧有限。

单基因疾病的研究推动了对其发病机制和治疗靶点的深入理解。前蛋白转化酶亚型9（PCSK9）基因功能的显性突变最早是在一个早发生性动脉粥样硬化的家族中被发现。研究显示，PCSK9能够降解低密度脂蛋白（LDL）受体，导致LDL在血液中的水平升高，这与家族性高胆固醇血症中LDL受体功能丧失的变异作用相似。相对而言，PCSK9功能丧失型变异可以降低LDL水平，减少心血管事件的风险，并且没有明显负面影响。这一发现推动了PCSK9抑制剂的研发，例如单克隆抗体alirocumab、evolocumab，以及小干扰RNA药物inclisiran，它们能够通过抑制PCSK9来降低LDL水平，从而减少CVD事件的发生。

尽管PCSK9抑制剂效果显著，但由于其半衰期较短，治疗效果难以持久，需进行定期给药。目前，研究人员正致力于通过基因治疗不可逆性地沉默PCSK9基因，以实现更持久的治疗效果。基因治疗的目标是运用对致病基因机制的深入理解，通过编辑、替换或调控基因活性来预防或根治心血管疾病，从而改变其进程。

基因治疗采取不同策略以应对不同类型的致病基因变异，主要包括两大类：增加正常基因表达和抑制致病性基因表达。如果致病变异导致单倍体剂量不足（即一个等位基因失活，造成蛋白质不足以维持正常功能），基因治疗的目标是通过递送外源蛋白编码序列、增强内源基因表达或修正突变DNA序列来提高蛋白质水平。心血管疾病中的致病变异通常表现为单倍体剂量不足或显性负效应（即产生异常功能的有害蛋白）。具体治疗策略会因发病机制的不同而有所不同。

目前，基因组编辑工具的快速发展为基因治疗提供了新的可能。CRISPR/Cas9系统、碱基编辑器和先导编辑器是当前主要的基因组编辑技术。虽然这些工具的组成部分不同，但每种工具都包含一个导向RNA分子，用于靶向特定的待修改序列，并能够切割DNA以替换、插入或删除核苷酸。

基因治疗载体在这一过程中发挥着至关重要的作用，主要分为病毒载体和非病毒载体。病毒载体，由于其高效的递送能力且通常无致病性，在全身递送过程中可有效避开免疫系统的降解。腺相关病毒（AAV）则是常用的病毒载体，能在非分裂性心肌细胞或缓慢分裂的肝细胞中长期稳定存在。与此同时，非病毒递送系统，以脂质纳米颗粒（LNPs）为主，已在心脏相关疾病中取得成功，如用于心脏淀粉样变性的治疗。

尽管CVD基因治疗在开发及临床应用方面取得显著进展，如小干扰RNA治疗高脂血症，但尚需更多研究支持基因治疗的长期疗效和安全性。南宫28NG相信品牌力量，致力于对个体致病变异的精准了解，克服遗传检测渠道有限、医疗系统信任度不足等障碍，推动基因治疗的合理使用。整体来看，基因治疗为心血管疾病的预防、治疗和减少药物依赖提供了新的希望。

然而，要将这一希望转化为临床现实，仍需解决诸多挑战，包括精准靶向心血管组织、降低递送载体的免疫反应及减少基因编辑工具的脱靶效应等。在跨学科协作的推动下，基因治疗将可能实现个性化医疗，根据患者的遗传及临床特征量身定制治疗方案，为心血管疾病治疗开创新局面。